100 år med insulin

Diabetes har været kendt i årtusinder. Det er nævnt i egyptiske medicinske papyrus­tekster fra 1152 før vores tidsregning og er beskrevet i tidlige indiske og kinesiske medicinske skrifter.

Gennem tiden har der været mange teorier om, hvad sygdommen skyldtes. Men i bund og grund havde man ingen anelse om, hvorfor nogle mennesker udviklede diabetes, og derfor havde man heller ingen effektiv behandling.

Datidens gængse løsninger som åre­ladninger, behandling med opium og forskellige diæter blev alle forsøgt.

Sultekure

I årtierne op til opdagelsen af insulin var især kulhydrat­fattige sulte­kure den mest brugte behandling. De resulterede ofte i, at personer med type 1-diabetes døde af en kombination af diabetes og sult.

Et honningsødt navn

Den fulde betegnelse for sygdommen er diabetes mellitus. Navnet stammer fra det græske ord diabetes, som betyder at løbe igennem/passage og det latinske ord mellitus, som betyder honningsød. 

Tilsammen henviser de to ord til et symptom på diabetes, nemlig at der er sukker i urinen.

Referencen til sukker findes også på dansk i ordet sukkersyge, som er en ældre, mere folkelig betegnelse for det at have diabetes.

Omkring år 1889 blev man klar over, at diabetes hang sammen med et bestemt organ i kroppen.

De to tyske læger, Oskar Minkowski og Josef von Mering, opdagede nemlig en sammen­hæng mellem bugspyt­kirtlen og diabetes.

Ved at fjerne bugspyt­kirtlen fra hunde observerede de, at hundene tissede meget og havde et højt indhold af sukker i urinen.

Fra slutningen af 1800-tallet blev forskningen i høj grad koncentreret omkring bugspyt­kirtlen.

Forsøg med dyr og mennesker

Flere forskere lavede forsøg med ekstrakter fra bugspyt­kirtler til at behandle diabetes hos dyr og i enkelte tilfælde hos mennesker.

Af og til observerede de en lille forbedring hos dyrene, men uden at kunne forklare hvorfor eller få samme resultat hver gang.

Forsøgene var ofte dødelige for dyret eller førte til meget alvorlige bi­virkninger.

Den officielle opdagelse af insulin skete i 1921.

Bag opdagelsen stod den yngre canadiske læge, Frederick Banting, og lederen af laboratoriet, læge og professor John Macleod.

Den læge­studerende Charles Best, som assisterede Frederick Banting gennem hele forløbet, og læge og kemiker, James Collip, som hjalp med at forbedre oprensningen af insulin, spillede også afgørende roller i opdagelsen.

Hunde, kalve og kaniner

Over foråret og sommeren 1921 lavede Banting og Best en lang række forsøg med hunde, hvor de fjernede bugspyt­kirtlen og fremkaldte diabetes hos hundene.

Ved hjælp af forskellige teknikker forsøgte de at lave et ekstrakt af bugspyt­kirtlen. De håbede på den måde at kunne isolere det stof, som de mente havde betydning for reguleringen af blod­sukkeret.

Stoffet gav de så til hunden, som havde fået fjernet sin bugspytkirtel og derfor havde fået diabetes, for at se om det sænkede mængden af sukker i deres urin.

Mange mislykkedes forsøg

Ikke alle forsøg var lige succes­fulde, og de to læger lavede mange observationer, som de ikke altid kunne forklare.

Nogle gange medførte forsøgene helt tydelige fald i hundenes blod­sukker. Andre forsøg havde absolut ingen effekt.

At oprense ekstraktet fra bugspyt­kirtler fra hunde var dog ikke holdbart, hvis der skulle bruges store mængder til længere­varende forsøg. Og slet ikke hvis man på sigt skulle behandle mennesker med det.

Oprensing og isolering af hormonet

Derfor begyndte Banting og Best i august 1921 at bruge bugspyt­kirtler fra nyfødte kalve. De lykkedes med at oprense og isolere hormonet og at vise, at også det havde en positiv effekt på hunde med diabetes.

Lægen og kemikeren, James Collip, blev inddraget i arbejdet med at oprense ekstraktet og lavede en række afgørende forsøg, også på kaniner, hvor det blev tydeligt, at ekstraktet kunne sænke blod­sukkeret.

Et tidligt forsøg på mennesker

Et første forsigtigt forsøg på mennesker blev også gjort.

Den canadiske læge Joseph Gilchrist, som var tidligere studie­kammerat til Frederick Banting og selv havde diabetes, fik den 20. december 1920 ekstraktet tilført oralt, det vil sige via munden.

Det havde dog ingen virkning, og der blev ikke lavet yderligere forsøg.

Først efter at have forbedret oprensnings­processerne, og flere forsøg havde vist mere og mere lovende resultater hos hunde, besluttede man, at det var forsvarligt at afprøve stoffet på mennesker.

Den 11. januar 1922 blev den 14-årige canadiske dreng, Leonard Thompson, som den første person med diabetes, behandlet med insulin.

Leonard Thompson var blevet diag­nos­ti­ceret med diabetes som 11-årig.

Som andre med diabetes havde han været på en stram kulhydrat­fattig diæt. Han vejede den 11. januar 1922 kun knap 30 kilo, og var på vej ind i diabetisk koma.

Første injektion

Det første forsøg med injektion af ekstraktet mis­lykkedes. Der var ingen effekt på blod­sukkeret, og forsøget gav Leonard Thompson en slem infektion ved injektions­stedet.

Lægen og kemikeren, James Collip, som deltog i forskningen, gjorde et nyt og forbedret forsøg med at oprense insulinen.

Anden injektion

Den 23. januar 1922, tolv dage efter det første forsøg, fik Leonard Thompson en injek­tion med det forbedrede ekstrakt. Denne gang virkede det. 

Leonard Thompson oplevede med det samme en markant bedring, og lægerne kunne straks måle en meget tydelig effekt på mængden af sukker i urinen og blod­et.

Se de originale behandlings­journaler for Leonard Thompson

Nyheden om opdagelsen af en behandling, der faktisk så ud til at hjælpe personer med type 1-diabetes, bredte sig hurtigt.

Også pressen fik nys om de nye opdagelser, og opdagelsen gav håb hos mange personer med diabetes og deres familier.

Udbredelsen af insulin skete dog ikke fra den ene dag til den anden.

Mange udfordringer

Ét problem var blandt andet, at lægen James Collip, der havde frembragt det ekstrakt, som virkede hos Leonard Thompson, ikke kunne lave det samme ekstrakt igen.

Det blev derfor nødvendigt at fortsætte det eksperi­mentelle arbejde i laboratoriet for at gen­opdage metoden til at udvinde insulin.

Problemer med urenheder

Desuden tog det flere år at opnå en oprensnings­metode, som gav et produkt uden uren­heder.

Urenheder i den tidlige insulin betød ofte meget store smerter hos patienterne, når de fik indsprøjtet ekstraktet. Smerterne var så store, at nogle patienter i perioder valgte slet ikke at tage insulin.

Endelig var man slet ikke i stand til at øge produktionen så hurtigt, som efter­spørgslen steg. Der var ingen fælles retningslinjer for, hvordan man fremstillede insulin, og der blev blandt andet eksperimenteret med bugspyt­kirtler fra mange forskellige dyr.

Ingen retningslinjer for behandling

Lige så vigtigt, så anede man i starten intet om hvilken dosis, der var den rigtige, eller hvor ofte man skulle give det.

Desuden svingede styrken på den insulin, der blev produceret, meget. Det gjorde det svært for lægerne at vide, hvor store doser de skulle give.

Lægerne havde ingen retnings­linjer at følge, og de prøvede sig ofte frem. Det resulterede både i, at patienter enten fik for lidt og for meget insulin, hvilket blandt andet førte til lavt blod­sukker (hypoglykæmi).

Det nye fænomen insulinchok

Når patienterne fik alt for meget insulin, førte det nogle gange til det nye fænomen insulin­chok, som opstår, når blod­sukkeret bliver meget lavt.

Det kunne i nogle tilfælde være dødeligt, og var en ny udfordring for lægerne.

Læs mere om lavt blodsukker og insulinchok

Navnet insulin kommer af det latinske ord "insula", som betyder ø.

Grunden til navnet er, at insulin dannes i de såkaldte Langer­hanske øer i bugspyt­kirtlen.

Navnet insulin foreslået tidligt

Inden opdagelsen af insulin i 1921, var insulin allerede blevet foreslået af andre forskere som navn til det ukendte stof i bugspyt­kirtlen, man mente spillede en rolle for diabetes.

Den engelske forsker Edward Sharpey-Schafer foreslog navnet i 1910, og den belgiske forsker Jean de Meyer kom med samme navne­forslag til det på det tidspunkt uidenti­fi­cerede stof.

Isletin

Frederick Banting og Charles Best, som i sidste ende lykkedes med at isolere insulin og behandle med det, kaldte i begyndelsen stoffet for "isletin", men valgte altså til sidst navnet insulin.

Officielt blev navnet insulin brugt første gang ved annonce­ringen af opdagelsen af ekstraktet fra bugspyt­kirtlen til Association of American Physicians i maj 1922.

Læs præsentationen, hvor insulin officielt navngives på skrift første gang (se midten af side 4)

I 1923 blev insulin patenteret af tre af forskerne bag opdagelsen: Frederick Banting, Charles Best og James Collip.

De tre forskere valgte dog straks at sælge patentet videre til Toronto Universitet for det symbolske beløb på 1 dollar.

Det var deres ønske, at insulin skulle gøres tilgængeligt for alle, der havde brug for det.

Læs det officielle patent­dokument fra oktober 1923 (PDF)

Datoen for Verdens Diabetesdag den 14. november er valgt, fordi det er lægen Frederick Bantings fødsels­dag.

Sammen med sin assistent, den læge­studerende Charles Best, opdagede han i 1921 insulin.

Læs mere om Verdens Diabetesdag

Opdagelsen af insulin udløste i 1923 en Nobelpris til de to læger, Frederick Banting og John Macleod.

Tildelingen var dog ikke uden kontro­verser.

Rygende uenighed over tildelingen

Nobelprisen blev nemlig kun givet til netop Frederick Banting og John Macleod. Den inkluderede altså hverken den yngre læge­studerende Charles Best eller læge og kemiker James Collip, som begge havde spillet en vigtig rolle i at oprense insulin.

Frederick Banting og John MacLeod var i forvejen ikke på talefod. Uenighed blandt dem, om hvem der skulle tilskrives æren for opdagelsen, bidrog yderligere til et meget anspændt forhold mellem dem.

Delte æren med andre

Uenigheden førte blandt andet til, at Frederick Banting og John Macleod hver især besluttede at dele deres respektive andel af prisen med henholdsvis Charles Best og James Collip.

Nobelpris­komiteen erkendte senere, at Charles Best skulle have været inkluderet i Nobelprisen. James Collips rolle er også sidenhen blevet anerkendt.

Andre forbigåede

Også andre følte sig forbigået. Blandt andre den rumænske læge og fysiolog Nicolae Paulescu, som paral­lelt og uafhængigt af Banting havde arbejdet med at udvinde insulin.

Da 1. verdens­krig brød ud, blev Nicolae Paulescu imidlertid indkaldt til militærtjeneste. Han måtte derfor sætte sin forskning i bero. I mellemtiden blev han overhalet indenom af Frederick Bantings arbejde.

Nicolae Paulescu mente, at han burde anerkendes for opdagelsen af insulin, og han klagede derfor til Nobelkomiteen. Klagen blev dog afvist. 

Nicolae Paulescu er dog senere blevet an­erkendt for sit bidrag til opdagelsen af insulin.

Hunde spillede en vigtig rolle i opdagelsen af insulin.

Inden opdagelsen af insulin havde forsøg med hunde vist forskere, at man ved at fjerne bugspyt­kirtlen kunne frem­kalde diabetes.

På samme måde blev hunde brugt til at afprøve behandling af diabetes ved at injicere et oprenset ekstrakt fra bugspyt­kirtlen.

Frederick Banting og Charles Best gennem­førte flere forsøg på hunde, og det var blandt andet på baggrund af deres positive resultater, at man besluttede at afprøve insulin på mennesker.

Lige siden opdagelsen af insulin har danske forskere bidraget til vores forståelse af, hvordan insulin virker og til at videre­udvikle behandlingen af diabetes.

I forbindelse med en rejse til USA i 1922 hørte forsker og professor i fysiologi August Krogh og hans kone Marie Krogh (som i øvrigt selv havde diabetes) rygter om den nye opdagelse af insulin. De besøgte derfor John Macleod og Frederick Banting i Toronto for at lære mere om den nye opdagelse.

Besøget mundede ud i en aftale, som gav August Krogh retten til at fremstille og sælge insulin i Skandinavien.

Inden for få måneder lykkedes det lægen Hans Christian Hagedorn at udvinde insulin.

Første injektioner i danske patienter

I marts 1923 blev de første injektioner med insulin givet til danske diabetes­patienter på Kommune­hospitalet i København, og snart herefter blev en egentlig produktion af insulin etableret i Danmark.

Læs Det Kongelige Danske Viden­skabernes Selskab festskrift (PDF), og se Novo Nordisk Fondens video om etablering af insulin­produktion i Danmark

En fordel for den danske produktion af insulin var blandt andet, at adgangen til bugspyt­kirtler fra svin var god på grund af Danmarks store svine­produktion. I mange andre lande var en flaske­hals i produktionen af insulin i en periode nemlig, at de ikke kunne skaffe til­strækkelige mængder bugspyt­kirtler.

I årene efter 1922 bidrog forskere i Danmark til forståelsen af insulin og videre­udviklingen af insulin­behandling.

Især i 1930'erne blev der gjort store frem­skridt, blandt andet i metoder til at forlænge insulins virkning i kroppen.

Opfindelsen af NPH-insulin

I 1936 opdagede lægen Hans Christian Hagedorn, hvordan insulin kan kombineres med stofferne protamin og zink og på den måde forlænge effekten af insulin i kroppen til cirka det dobbelt. Det reducerede antallet af daglige injek­tioner.

Præparatet fik senere navnet NPH-insulin (Neutral Protamine Hagedorn-insulin) opkaldt efter Hagedorn selv.